Joon An

대학원 신입생들을 위한 "첫 논문 작성 하기" 교과서. 표지 만드는것을 가장 공들여서... ㅎ chaek.org/books/how-to...

학부 2학년 유전학 수업의 교과서. chaek.org/books/human-...

이것은 AI를 이용한 유전체 연구 교과서. chaek.org/books/ai-for...

요즘 chaek (책) 사이트를 통해 학부 교과서를 쓰는 중. 이것은 유전체학 연구를 위한 기초 통계 실습 교과서 chaek.org/books/basic-... 책 표지를 더 열심히 만든다 ㅋ

표지 완성 ㅋ

그래서 "책" 사이트를 통해, "나의 첫번째 논문 쓰기"라는 교재를 만들어서 올려봅니다. 저희 연구실, 제가 쓰는 방식 위주로 쓰였기에 매우 주관적인 글쓰기이지만, 도움이 되길 바랍니다.

chaek.org/books/how-to...

연구실 학생들과 논문 작업을 하다보면, 수백번도 넘게 피드백과 코멘트를 주고 받습니다. 처음 논문을 쓰는 학생들에겐 더 많은 가이드가 들어갑니다. 연구실에선 노션을 쓰고, 논문 작성 시, 각 부분에 대해 상세한 지침들을 적어두는데, 자료가 많이 쌓이기도 했고, 연구실 신입생들과 동시에 학부생 수업에도 글쓰기에 적용해볼수 있겠단 생각이 들었습니다.

감사합니다 ㅋㅋ

그러게요..

오늘은 글을 짧게 써보려고 했으나, 실패했으니,

세줄 요약:

- 신규변이는 누구에게나 발생한다. 너도 나도 우리 모두...
- 신규변이의 특징을 연구하는게 필요하다. 더 나은 이해가 우리가 무엇을 필요로 하고 무엇을 할 수 있을지에 대한 근거를 제공한다
- 노산은 남녀 모두에게 영향을 준다. “얼마나 영향을 주는가”에 대해선 더 연구가 필요하다...

난자를 태아기에 만들어 놓고 이후에는 세포 분열을 멈추게 한 것도 주목할 만합니다. 만약 여성 생식기에서 세포 분열이 평생 지속되었다면 DNA 손상이나 암 발생 위험이 커졌을 것입니다. 따라서 난자를 미리 준비하고 이후에는 분열을 하지 않도록 한 것은, 생식세포를 안전하게 보관하기 위한 전략이었을 수 있습니다.

난모세포가 제1감수분열 전기에서 수십 년간 머무는 동안 교차가 일어나 유전적 다양성을 확보한다는 점도 중요합니다. 여기에 더해, 수많은 난모세포 중 일부만이 배란 과정에서 선택을 거쳐 성숙 난자가 되므로, 일종의 자연선택적 여과 과정이 작동했을 가능성도 있습니다. 이는 단순한 복제 오류의 축적을 넘어, 난자가 인류 다양성의 질적 측면을 보존하는 기능을 한다는 점을 보여줍니다.

또한 난자는 세포질이 크고, 수정 이후 배아 초기 발달을 책임질 영양분과 소기관을 담아야 합니다. 이런 특성 때문에 난자를 무한히 대량 생산하기보다는, 태아 시기에 한 번 만들어 안정적으로 보관하고 배란 주기에 따라 꺼내 쓰는 방식이 훨씬 효율적이었을 가능성이 큽니다. 반대로 정자는 임신과 같은 추가적인 부담이 없으므로, 지속적인 생산을 통해 변이를 다양하게 공급하는 전략이 선택된 것입니다.

정자는 사춘기 이후 평생 동안 분열을 반복하며 만들어집니다. 이 과정에서 DNA 복제 오류가 누적되고, 작은 변이들이 끊임없이 생겨납니다. 반대로 난자는 태아 시기에 이미 제1감수분열 전기에서 멈춰 있기 때문에 추가적인 복제 오류가 쌓이지 않습니다. 다시 말해 난자는 게놈을 안정적으로 보존하는 역할을 하고, 정자는 다양한 변이를 끊임없이 공급하는 역할을 맡으며 서로 다른 방식으로 인류의 다양성에 기여합니다. 이는 생식세포에 서로 다른 기능을 분담시킨 진화적 전략으로 이해할 수 있습니다.

[신규변이는 인간이 왜 다양한가에 대한 답을 준다]

우리는 흔히 신규변이를 질환의 원인으로만 바라봅니다. 하지만 진화의 관점에서 보면, 신규변이는 인간이 왜 이렇게 서로 다르고, 왜 유전적 다양성이 유지되는지를 설명해주는 열쇠이기도 합니다.

저는 개인적으로 남성과 여성 모두에서 연령이 건강에 어떤 영향을 미치는지 더 깊이 이해하고 싶습니다. 그래서 국가 프로젝트를 자문할 때마다 “이미 출산율이 낮은 상황이라면, 태어나는 아이들의 유전체 정보를 가능한 한 전수로 수집하고 장기적으로 건강 정보를 추적해보자”는 의견을 드리곤 합니다. 아직까지 한 번도 실제 정책으로 이어진 적은 없지만요... 아마 더 시급하고 중요한 현안들이 많기 때문이겠지요...

그러나 여기서 중요한 점은, 이 사실이 결코 여성에게만 책임을 지우거나 노산 자체를 혐오할 근거가 될 수 없다는 것입니다. 우리가 보통 병원에서 “가이드”를 하는 이유는 누군가를 비난하기 위해서가 아니라, 임상적으로 분류가 가능하고 실제로 관리할 수 있는 위험 요인이 있기 때문입니다. 다시 말해, 고령 산모라는 용어는 사회적 낙인을 찍기 위해 쓰는 말이 아니라, 산전 검진과 상담, 필요한 경우 추가적인 유전자 검사나 염색체 검사를 제공하기 위해 마련된 의료적 분류 체계입니다.

이 두 연구를 함께 놓고 보면, 의학적으로 왜 “고령 산모”만 고위험군으로 분류되는지가 설명됩니다. 아버지는 나이가 많아질수록 변이가 매년 일정하게 선형적으로 늘어나지만, 주로 좁은 영역의 오류입니다. 반면 어머니는 나이가 많아질수록 변이가 가속적으로 늘어나고, 때로는 더 긴 DNA 구간 전체에 영향을 줄 수 있으며, 여기에 염색체 비분리 위험까지 겹칩니다. 따라서 임상에서는 어머니 나이에 따른 위험을 보다 적극적으로 관리하는 것이 합리적입니다.

두 번째는 Porubsky 등(2025)의 연구입니다. 이들은 롱리드 시퀀싱 기법을 결합해 다세대 가족 유전체를 거의 전장 수준으로 조립하고, de novo 변이를 체계적으로 분석했습니다.

신규변이가 아주 크게 나타나는 “구조변이”라는게 있습니다. 이는 대부분 부계에서 기원하며, 약 80%가 정자에서 발생했습니다. 그러나 난자에서 연령과 관련해 확실히 증가하는 것은 염색체 수준의 비분리(aneuploidy)입니다. 즉, 작은 구조변이는 정자에서 압도적으로 많고, 난자에서 연령이 높아질수록 오히려 염색체 단위의 이상 많아요

이는 책의 한 글자를 고치려다 문단 전체에 잉크가 번지는 것과 비슷합니다. 즉, 아버지 나이가 많아질수록 변이는 꾸준히 선형적으로 늘어나지만 대체로 국소적이고, 어머니 나이가 많아질수록 변이는 가속적으로 늘어나면서 더 긴 DNA 영역을 건드릴 수 있다는 것입니다. 이 차이는 단순한 염색체 교차가 아니라 새로운 변이를 만들어내는 중요한 원천으로서 재조합을 이해하는 데 핵심적인 의미를 갖습니다. 결국 아버지는 많은 수의 좁은 범위 변이를 남기고, 어머니는 적은 수이지만 넓은 범위의 변이를 남깁니다.

첫 번째는 Palsson 등(2025)의 연구입니다. 이들은 수천 명 규모의 가족 유전체를 이용해 생식세포에서 일어나는 재조합 사건, 특히 비교차(non-crossover, NCO)까지 촘촘하게 분석했습니다. 정자와 난자는 재조합 과정에서 서로 다른 방식으로 변이를 남깁니다. 정자에서는 변이가 아주 좁은 DNA 구간에 집중되어, 마치 책에서 한 글자를 잘못 베끼는 수준으로 오류가 국소적으로 나타납니다. 반면 난자에서는 변이가 더 넓은 DNA 구간으로 퍼질 수 있습니다.

아무튼 실제로 대부분의 신규변이는 조용히 지나가고, 발달에 영향을 주는 경우는 드뭅니다. 병원에 내원한 특정 환자군에서 관찰되는 비율을 그대로 일반 인구에 투사해 공포를 키우는 일은 특히 조심해야 합니다.

그렇다면 왜 어머니의 나이만 고위험군으로 분류되고, 아버지의 나이는 그렇지 않을까요? 최근 두 편의 Nature 논문의 결과를 읽어봅시다.

[노산에 대한 혐오는 그만]
신규변이가 부모 나이와 함께 늘어난다는 사실은 여러 연구에서 반복 확인되었습니다. 그렇다고 해서 “노산은 위험하다”라는 단어만 떼어 비난하는 건 과학적으로도, 윤리적으로도 타당하지 않습니다. 요즘 인터넷 커뮤니티를 보면, 여자의 노산 나이를 이야기해서, 여혐을 합니다. 남자의 정자에서 유전변이가 많이 나온다고 본 사람들은 남혐을 합니다. 제발 축구 기사 좀 보자!!

그래서 우리의 키가 다양하고, 허리 둘레가 다양하고, 다양한 감정과 기분을 느끼며 살아갑니다. 그리고 환경 요인에 대한 반응도 다릅니다. 이렇게 수백만개의 유전변이가 형질에 기여하는 것을 "양적 유전이라고 부릅니다“

여기서 생각해볼게 하나 더 있습니다. 신규변이는 70개씩 발생하고, 대부분 질환에 영향을 미치지 않는다고 했습니다. 그러면 금명이가 낳은 딸은 금명이가 가진 70개의 양금명 신규변이를 갖고 태어납니다. 이렇게 수백 세대를 거듭해서 내려가면, 70개씩 생기는 신규변이가 인간에 누적됩니다. 그래서 인종에 따라 그렇게 물려받는 유전변이들이 비슷한 것입니다. 이렇게 유전되는 유전변이는 형질에 큰 영향을 미치지 않지만, 아주 적고 미미한 수준으로 형질에 영향을 미칩니다.

그리고 신경세포에서 인지, 사고 능력을 담당하는 단백질들은 한쌍이 꼭 있어야 하는 경우들이 있습니다. 그래서 그 중 하나의 유전자에만 신규변이가 "단백질 절단 변이" 혹은 "미스센스" 생기면 발달에 영향을 미치는 여러 질환 (소아 심장 질환 등등)이 됩니다. 자폐는 그 중 하나입니다.

인간에겐 2만개의 유전자가 2만개의 단백질을 만듭니다. 어떤 유전자들은 절단이 되어도 괜찮습니다. 우리는 부모로 부터 유전자를 각 1개씩 받게 되고, 1쌍의 유전자들이 단백질로 만들어지는데요. 어떤 단백질은 한개만 만들어져도 그 본래의 역할을 합니다. 그런데 어떤 단백질은 한개만 만들어지면, 제 기능을 못해요. 이걸 반수성부족(haploinsufficiency)라고 부릅니다. 뇌가 발달할때,

그런데 제가 아까 위에서 적은대로, 인간은 태어날 때, 부모로 부터 각각 50%씩의 DNA를 물려받는다고 했습니다. 그런 DNA는 유전이 되는 유전변이가 없을까요? 있습니다. 매우 많습니다. 대략 300만개 정도 됩니다. 그리고 그 유전변이 중에 일부는 저런 단백질 변화를 일으킵니다. 단백질을 절단 시키기도 하고, 미스센스를 유도하기도 합니다. 이상하죠? 단백질이 절단되는데, 인간은 살아있다니?

자폐인들 중에 많은 도움을 필요로 하는 자폐(High Support Needs)인 경우에서, 초기 뇌발달에 중요한 유전자에 단백질 절단 변이나 미스센스 변이가 생기는 경우가 많습니다. 병원에 오는 자폐인들 중에 10%가 이에 해당합니다 (Sanders 2012, O'Roak 2012, Neale 2012, De Rubeis 2014, Iossifov 2014, Sanders 2016, Werling 2018, An 2018, Satterstrom 2020, Fu 2022, Trost 2022, Kim 2024 등등).

다른 경우에는 조각 하나가 남대문의 균형을 흐트러뜨려 기울어지게 만들 수 있고, 이 경우가 미스센스 변이(missense variant)입니다. 더 심각한 경우는 공사가 중간에 멈춰 남대문이 절반만 세워지고 와르르 무너지는 상황인데, 이것이 단백질 절단 변이(protein truncating variant)입니다.